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此后的一个世纪中，马六甲与大明维持着密切的关系。在郑和七次下西洋的经历中，他六访马六甲。
马六甲航运中转站的建立，意味大明建立了以东南亚为基地的战略缓冲区，那时的南中国海真正成为大明的内海。
然而随着朱棣驾崩，大明的海上战略大幅收缩，开始禁海，马六甲等地的“中转站”失去意义，逐渐离散崩溃，到如今已经只有广东水师偶尔派船只南巡，作用几乎只是显示存在。
而当大明战略收缩百余年之后，葡萄牙人来了。
葡人获得相对真实的中国的印象是从马六甲开始，迈向中国的脚步也从马六甲开始。
达伽马的船队抵达今印度半岛西南部喀拉拉邦的科泽科德一带的古里后，便大规模系统地搜集有关亚洲的地理和人文资料，主要目标是远东的大明。
葡萄牙占据果阿后，更加关注大明。在印度生活半个世纪的历史学家戈雷亚称当时遇到Chinacota，意即“中国人的堡垒”，因为“黑长头发的白种”华人在印度一带也曾有过许多“官厂”。
1508年葡萄牙国王唐·曼努埃尔一世要求舰队司令塞格拉：“你必须探明有关秦人（即中国人、明人）的情况，他们来自何方、路途有多远？他们何时到满剌加或他们进行贸易的其他地方？带来些什么货物？……他们是基督徒还是异教徒？他们的国家大吗？国内是否不止一个国王？他们的国土扩展到什么地方？他们与哪些国家为邻？”
1512年，征服马六甲的葡人收买了五位大明船主，开始策划赴大明的计划。
